Новости химической науки > Органический дайджест 309

В этом номере дайджеста: два соединения, которые могут заменить запрещённые антидепрессанты; оптимизация формилирования по Вильсмейеру; рутениевый катализатор обеспечивает высокую активность и селективность метатезиса; прямое каталитическое асимметрическое алкинилирование кетоиминов и катализируемый одновалентной медью синтез 1,3-дизамещенных алленов.

Ингибиторы обратного захвата норепинефрина и допамина двойного действия, например, номифенсин, используются для лечения депрессий. Однако из-за значительных побочных эффектов номифенсин был запрещен к использованию.

Браун (D.G. Brown) и Херли (C.A. Hurley) с коллегами поставили задачу поиска нового типа аинтидепрессанта – ингибитора обратного захвата норепинефрина и допамина двойного действия – который бы не вызывал побочных эффектов. В качестве исходной структуры для поиска нового лекарственного препарата был выбран номифенсин [1].

Рисунок из ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4, 46

На основании ранее опубликованных результатов исследования авторы решили, что анилиновый фрагмент номифенсина не имеет значения для биологической активности, а конденсированный ароматический цикл может быть замещен на гетероцикл. Из всех изученных соединений, полученных в результате исследования соотношений структура/свойство, наибольшей активности отличались 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин и -пиперидин.

Исследователи синтезировали серию аналогов соединений с различными заместителями в двух гетероциклах и изучили ингибирующие способности модифицированных соединений, в результате чего было подобрано два наиболее перспективных соединений для ингибирования обратного захвата норепинефрина и допамина. Соединения были испытаны на крысах и продемонстрирвали, что оказывают влияние сходное с влиянием номифенсина. В перспективе исследователи планируют определить оптимальную дозировку препарата и провести клиническое изучение кандидатов в антидепрессанты.

Рисунок из Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1727

Формилирование по Вильсмейеру 4-фтор-1-(тетраацетилгликозидил)индола в стандартных условиях (3 эквивалента POCl₃ и 6 эквивалентов ДМФА при 90°C) приводит к образованию существенных количеств примесей – продуктов 2,3-диформилирования.

Исследования оптимизации формилирования, проведенные Ли (X. Li) с соавторами показали, что реакция протекает быстро при использовании ≥2.5 эквивалентов POCl₃, но при этом температура процесса должна составлять 30-40°C, что препятствует протеканию побочной реакции диформилирования [2].

Гашение реакционной смеси является сильно экзотермическим процессом, и ее необходимо проводить осторожно добавляя реакционную смесь к тримолярному водному раствору ацетата натрия при 30-40°C. При соблюдении условий синтеза и гашения реакции целевой продукт 3-формилирования может быть выделен с количественным выходом.

Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2013, DOI: 10.1021/ja311916m

Роберт Граббс (Robert H. Grubbs) сообщает о синтезе нового хелатного рутенийсодержащего катализатора метатезиса, в составе которого имеется N-2,6-диизопропилфенильная группа. Новый катализатор демонстрирует практически идеальную селективность в образовании Z-олефинов (>95%), наряду с высокой производительностью (до 7400 оборотов катализатора) во многих реакциях гомодимеризации и промышленно важных реакций метатезиса [3].

Новый комплекс рутения наряду с другими каталитически активными частицами были синтезированы с помощью модифицированного метода, основанного на применении карбоксилатов натрия. Все новые катализаторы отличаются повышенной Z-селективностью в гомодимеризации терминальных олефинов.

Рисунок из Org. Lett., 2013, DOI: 10.1021/ol3035609

Масакацу Сибасаки (Masakatsu Shibasaki) разработал эффективный протокол прямого каталитического алкинилирования кетоиминов. Для высокой степени превращения важными факторами является одновременная активация терминального алкина и тиофосфорильной группы мягкой кислотой Льюиса, такой как Cu(I). [4].

В присутствии хирального бисфосфинового лиганда (S,S)-Ph-BPE реакция может быть проведена в асимметрическом режиме.

Рисунок из J. Org. Chem., 2013, DOI: 10.1021/jo3024686

Цзянбо Вонг (Jianbo Wang) приводит условия синтеза катализируемого CuI синтеза 1,3-дизамещенных алленов из алкинов-1 за счет реакции с различными N-тозилгидразонами [5].

Метод, который основан на использовании доступных исходных материалов, прост в выполнении и позволяет получать 1,3-дизамещенные аллены с выходами от умеренных до хороших. В реакции могут участвовать субстраты с различными функциональными группами.

Источники: [1] ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4, 46; DOI: 10.1021/ml300262e; [2] Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (11), 1727; DOI: 10.1021/op3001355; [3] J. Am. Chem. Soc., 2013, DOI: 10.1021/ja311916m; [4] Org. Lett., 2013, DOI: 10.1021/ol3035609; [5] J. Org. Chem., 2013, DOI: 10.1021/jo3024686

метки статьи: #кинетика и катализ, #органическая химия, #органический синтез